GIST
GIST
Conocido por sus siglas como Tumor de estroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumor), GIST consiste en un tumor o masa que se origina a partir de las células nerviosas del tubo digestivo, motivo por el cual puede presentarse a lo largo de toda su extensión, desde el esófago hasta el ano.
La forma en la que se produce un tumor, es a través de la multiplicación descontrolada de las células correspondientes a cada tipo de tumor. En el caso de GIST, las células que están involucradas son las “Intersticiales de Cajal”. Dichas células constituyen el sistema nervioso que se encarga de coordinar las contracciones que propulsan el contenido alimentario en el tubo digestivo
La materia digerida avanza siempre desde la boca hacia el ano. Nunca sucede al revés porque el tubo digestivo, en toda su longitud, se contrae concéntricamente sin cesar, de modo que las partes más cercanas a la boca se contraen primero y las más lejanas después. El efecto resultante es el mismo que obtendríamos abrazando firmemente el extremo de un tubo de dentífrico con los dedos índice y pulgar formando un anillo, y deslizándolos a lo largo de todo el tubo en dirección a su abertura. Estas olas de contracción y relajación sucesivas que propulsan el contenido intestinal en un único sentido, se denominan ondas peristálticas y suceden automáticamente todo el tiempo.
Para que el intestino actúe de este modo es precisa la existencia de un sistema nervioso propio que coordine las contracciones, asegurándose de que no suceden con desorden, sino en el momento preciso y con la intensidad, velocidad y dirección adecuadas. Este sistema nervioso propio del tubo digestivo está formado por un tipo muy peculiar de células que se conectan unas a otras componiendo una red que rodea al tubo en toda su longitud. Tales células nerviosas fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y por eso se conocen como Células Intersticiales de Cajal. Hoy en día suponemos que estas células pueden transformarse en cancerosas y que, cuando lo hacen, el tipo de cáncer al que dan lugar es, precisamente, el GIST.
Factores de riesgo
GIST no tiene factores de riesgo modificables conocidos. La edad sobre 40 años y el sexo masculino, son factores importantes a la hora de pensar en GIST. Actualmente, se conoce la relación que existe entre mutaciones genéticas específicas y el desarrollo de la enfermedad (ckit 75-80%, PDGFRA 5-8%, SDH y NF1). Dicha mutación (ckit), genera la producción de una proteína defectuosa (KIT), la cual, provoca una multiplicación descontrolada de las células intersticiales de Cajal, generando finalmente la formación del tumor. Existen también casos en los que no se encuentra ninguna mutación conocida.
El descubrimiento de dichas mutaciones tuvo un impacto importante en el tratamiento de los GIST, ya que permitieron el desarrollo de terapias sistémicas efectivas que inhiben la proliferación del tumor en los casos que la mutación es identificada. Hablaremos de estos tratamientos en la sección correspondiente.
Existen enfermedades asociadas al desarrollo de GIST como son la neurofibromatisos tipo 1, además de síndromes como el de Carney-Stratakis y el síndrome de la tríada de Carney.
Al no tener conocimiento actualmente de cómo se produce la mutación genética mencionada (que factores modificables o hábitos pueden incidir en que se produzca la mutación), no existen parámetros claros para realizar prevención.
Síntomas
En el 18% de los casos existe ausencia de síntomas. De presentarse, estos dependen en gran medida de la ubicación y características del tumor; pudiendo producir:
- dolor abdominal,
- saciedad precoz al alimentarse,
- dificultad para tragar,
- obstrucción del intestino,
- sangre en las deposiciones,
- coloración amarilla de la piel y ojos (ictericia),
- malestar general,
- fatiga por anemia,
- baja de peso, entre otros.
En el caso de presentar metástasis (secundaria a un tumor con comportamiento maligno), 2/3 de los casos ocurren en el hígado.
Diagnóstico
Por lo general, debido a su frecuencia y síntomas inespecíficos, GIST no suele ser una sospecha frecuente en la atención médica. El diagnóstico, en muchas ocasiones se realiza después del hallazgo incidental de un tumor en una persona sin síntomas o que consulta por otros motivos. En otras ocasiones, la sospecha nace de los signos y síntomas analizados en la consulta, posterior a la cual se solicitan exámenes para confirmar el diagnóstico.
Para hacer el diagnóstico específico de un tumor, se requiere realizar una biopsia. En la misma, se observarán las células del tumor al microscopio y se utilizarán las tinciones necesarias para determinar el origen preciso de dicho tumor. En el caso de GIST, además se buscará la alteración de la proteína KIT.
Como GIST puede desarrollarse a lo largo de todo el tubo digestivo, el examen necesario para pesquisar el tumor puede variar de acuerdo con su ubicación desde una endoscopía digestiva alta a una colonoscopia, escáner, PET (tomografía por emisión de positrones), ecotomografía abdominal, entre otros.
Frecuentemente, el diagnóstico definitivo se hace posterior a la extirpación del tumor sin tener claro el origen preciso del mismo inicialmente, realizando el respectivo estudio ya teniendo la muestra en laboratorio.
Tratamiento
El principal tratamiento es la cirugía del tumor, siendo el único tratamiento con intención curativa. Es importante aclarar que en caso de tumores menores o iguales a 2cm, unicos y asintomáticos, el tratamiento quirúrgico es controversial, pudiendo no ser indicado. Dichos casos, requieren un seguimiento estricto con la intención de pesquisar el posible crecimiento del tumor o aparición de síntomas asociados.
Aproximadamente el 80% de los pacientes al momento del diagnóstico tienen un tumor único localizado, siendo la situación ideal, la extracción del tumor primario único con márgenes limpios (sin células malignas). La cirugía laparoscópica permanece controversial, sin embargo, en ciertos casos si la localización es favorable, puede ser una opción terapéutica.
En cuanto a terapias adyuvantes (tratamientos adicionales post cirugía) y neoadyuvante (tratamiento adicional previo a la cirugía), existen medicamentos como el imatinib. Dicho tratamiento, consiste en un inhibidor selectivo de kinasa que se une a los receptores KIT activados y bloquea la vía de señalización celular, evitando la proliferación celular descontrolada en aquellos que tengan la mutación acorde. Imatinib tiene una tasa de respuesta aproximada del 76%.
El uso de imatinib previo a la cirugía ha mostrado ser útil en tumores difíciles de resecar, de gran tamaño, que invadan otros órganos, entre otros. De esta manera, su uso permite la disminución del tamaño del tumor, mejorando el pronóstico y reduciendo las complicaciones post cirugía. Su uso como neoadyuvante, no está indicado en pacientes con mutación PDGFRA, SDH, o GIST asociado a neurofibromatosis, en cuyos casos se pasa directamente a la cirugía.
El uso post cirugía de imatinib, ha mostrado principalmente una disminución en las recurrencias y, por lo tanto, un mejor pronóstico a largo plazo. Los casos en que está indicado son generalmente en aquellos que tengan un riesgo de recurrencia de un 30-50%; porcentaje calculado de acuerdo con el tamaño del tumor, el índice mitótico (cuántas células se encuentran en división en relación a las que no lo están), la localización y la presencia o ausencia de rotura del tumor (espontánea o durante la cirugía).
De acuerdo con los estudios, imatinib y otros semejantes, tendrían un papel importante en la disminución de la mortalidad. Es relevante mencionar la existencia de efectos adversos asociados a dicho medicamento, siendo los más frecuentes; fatiga, síntomas digestivos y la disminución de glóbulos blancos (mayor riesgo de infecciones).
Además del imatinib, existen otras terapias de segunda línea y tercera línea (que se utilizan en caso de no tener respuesta al medicamento de primera línea), como son el sunitinib y el regorafenib. Se ha visto que sunitinib podría tener un rol importante como primera línea en ciertos casos (“wild type” GIST o GIST sin mutaciones conocidas), y que actúa a más niveles que únicamente a través de la proteína KIT y PDGFRA.
A pesar de la diversidad de tratamientos, dada la naturaleza de la patología, y la presencia de resistencia de algunos subtipos de GIST a imatinib y sunitinib (mutación PDGFRA D842V) y de resistencia al tratamiento a largo plazo, existen en constante desarrollo diversos estudios en que se investigan otras alternativas terapéuticas como son el ponatinib, nivolumab, entre otros.
Para pacientes con metástasis hepática, además de la posibilidad de extracción quirúrgica de la lesión en algunos casos, existen otros procedimientos de carácter local disponibles como son la embolización transarterial y la ablación por radiofrecuencia.
En cuanto a la quimioterapia y radioterapia, solamente mencionar que la primera no ha mostrado ser efectiva, y la segunda por su parte, no tiene utilidad alguna al tratarse de tumores resistentes a dicho tratamiento.
